多肽是由α-氨基酸通过肽键相连而成的一类化合物，根据其组成氨基酸的数量可分为寡肽（2-20个氨基酸）和多肽（超过20个氨基酸）。尽管分子量通常低于10 kDa，但其与蛋白质之间的界限并不严格。根据美国《进一步综合拨款法案》（FCA, 2020）对《生物制品价格竞争和创新法案》（BPCIA, 2009）的修订，美国食品药品监督管理局（FDA）将“蛋白质”定义为具有明确序列且长度大于40个氨基酸的聚合物，这些蛋白质需通过生物制品许可申请（BLA）进行管理。而长度小于或等于40个氨基酸的多肽药物，则可按小分子药物的监管要求进行开发。

图1. 氨基酸、多肽、蛋白质结构

生命活动依赖于蛋白质的复杂相互作用，其结构或功能的异常往往会导致疾病。因此，多肽作为蛋白质的重要组成部分，在疾病治疗中发挥着重要作用。

1. 多肽药物研发的历史与趋势

1922年，F.G. Banting和C.H. Best从牛胰腺中提取胰岛素用于治疗1型糖尿病，成为首个用于医疗的多肽类药物，标志着这一领域的起点。1954年，Vincent du Vigneaud的团队首次合成了催产素和加压素，并因此获得1955年诺贝尔化学奖。而到了1963年，Bruce Merrifield提出固相肽合成（SPPS）技术，极大提高了多肽合成的效率，这一创新也使他获得了1984年的诺贝尔化学奖。

图2. 全球首个多肽药胰岛素的研发贡献者

20世纪80年代，基因重组技术的出现进一步推动了多肽药物的生产。历经这些技术突破，多肽药物迎来了快速发展的浪潮。截至2020年，全球已有超过80种多肽药物获批上市，成为制药行业中最具潜力的研发方向之一。

2. 多肽药物的优势与挑战

多肽药物结合了小分子药物和蛋白质药物的优点：

1. 高特异性：多肽与靶点的亲和力强，能有效减少非特异性作用导致的毒副作用。
2. 低免疫原性：相比大分子药物，多肽药物的免疫排斥反应风险较低。
3. 生产成本低：合成技术的成熟使得多肽药物的生产相对经济。

然而，多肽药物也面临一些挑战：

1. 渗透性差，难以穿越细胞膜。
2. 稳定性不足，易被蛋白酶降解。
3. 口服生物利用度低，需要改良制剂设计来克服胃肠道的屏障。

图3.多肽药物的特征与优势

3. 多肽药物的药代动力学特征

吸收（Absorption）

多肽通常通过被动扩散、液体对流或受体介导的转运吸收。较大分子量的多肽（5000-12,000 Da）倾向于通过淋巴系统吸收，吸收时间较长，并可能出现“吸收滞后”（Flip-flop）现象。

分布（Distribution）

多肽与血清白蛋白的结合显著影响其分布，因其亲脂性较弱，渗透性较低，往往需要借助纳米载体等技术实现更有效的细胞内递送。

代谢（Metabolism）

多肽主要被蛋白酶或肽酶分解，同时可能通过靶点介导的消除途径（TMDD）代谢。为了增强多肽的稳定性，常采用以下策略：

• 端基修饰（如N端乙酰化）。
• 替换天然氨基酸以降低与酶的亲和性。
• 采用环化或双环化设计提升刚性和稳定性。

排泄（Excretion）

分子量小于50 kDa的多肽主要通过肾小球滤过清除，较大的分子通过溶酶体降解。

图4.药物代谢

未来展望

随着生物技术的进步和制剂工艺的不断完善，多肽药物的研发潜力正在迅速释放。针对其目前的技术瓶颈，优化分子设计、开发新型递送系统，以及探索更多适应症将是未来研究的重点方向。可以预见，多肽药物将在未来的医学领域占据更加重要的位置。