线粒体基本知识——ninja nerds

线粒体主要为双层膜结构，分为外膜和内膜。其中外膜的通透性很高，内膜通透性较低。内外膜之间的腔隙为膜间腔。同时内膜还折叠成嵴，以扩大内膜表面积方便氧化反应的发生。更多线粒体结构可参考上图，在此就不做过多赘述。

线粒体内部也有遗传物质DNA，而且此类DNA来源于母体属于母系DNA。DNA可以转录形成mRNA再通过翻译产生蛋白质。但是线粒体中的DNA只能自给自足大约15%的蛋白，其余蛋白需要借助细胞核的转录与翻译进行。

细胞核内的DNA会转录翻译出一些未成熟的蛋白质。这时线粒体外膜上存在Tom（位膜转移酶 Tom）也叫外膜转位复合体，将未成熟的蛋白质转移进膜间腔。此时会激活内膜上的内膜转位复合体Tim，再将其转运至线粒体基质。

不仅如此，线粒体还执行糖异生、糖酵解、脂肪酸氧化以及尿素循环等复杂的生物化学反应。而且线粒体内膜上存在复合体—Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ以及ATP合酶（也叫基粒），会将三羧酸循环中的丙酮酸分子转变为乙酰辅酶A，再进入三羧酸循环，生成FADH₂/NADH。携带大量电子并且会与质子（H⁺）结合，并且将大量质子与复合体相结合。前文我们提过线粒体内存在膜间腔，膜间腔内的质子量极高，同时ATP合酶周边存在ADP。当大量质子从膜间腔进入到线粒体内部时会产生大量能量，使ADP转变成ATP产生能量。

但是如果此过程异常，就会产生副作用，导致大量电子与O₂相结合，产生氧自由基或者过氧化氢，导致细胞氧化增强（ROS）。氧自由基会攻击细胞膜和细胞器膜上的不饱和脂肪酸，引发脂质过氧化链式反应。这会导致膜流动性下降、通透性增加、脆性增加，最终导致细胞内容物外溢、细胞死亡。在临床上最常见的疾病为动脉粥样硬化。同时氧自由基会攻击蛋白质的氨基酸侧链，导致蛋白质结构改变、功能丧失或异常聚集如神经退行性疾病中的蛋白缠结。同时，自由基会氧化体内的酶，干扰其活性，影响细胞的正常代谢和信号传导。

氧自由基也会攻击细胞核和线粒体中的DNA，造成DNA链断裂和碱基修饰。线粒体膜电位正常线粒体 ─→ PINK1经MTS进入TOM/TIM23 → MPP/PARL切割 → 胞质逆向转运 → 蛋白酶体降解 → 不启动线粒体自噬；线粒体膜电位下降或线粒体蛋白错误折叠 ─→ PINK1无法进入TIM23且无法被PARL切割 → 稳定于OMM ⇢ 招募Parkin → PINK1磷酸化Parkin S65与泛素S65 → Parkin激活 → OMM蛋白泛素化 ⇢ OPTN/NDP52/ TAX1BP1/p62/NBR1以UBD识别 → 受体以LIR结合LC3 → 自噬体膜包裹 ⇢ TBK1磷酸化OPTN Ser473/Ser513增强泛素链结合、磷酸化Ser177增强LC3亲和力 → 自噬体延伸与成熟 → 自噬体与溶酶体融合 → 线粒体降解。

参考资料：

《医学细胞生物学》 第七版——插图

Mitochondrial ROS triggers mitophagy through activating the DNA damage response signaling pathway