引言：
在现代核医学领域，α粒子放射治疗药物因其独特的生物学特性而备受关注。这些药物利用发射α粒子的放射性核素，如镭-223、锕-225、钍-227等，展现出对肿瘤细胞的高效杀伤能力。本文将深入探讨锕-225（225Ac）的临床潜力、治疗机制以及在肿瘤靶向治疗中的应用前景。

α粒子放射治疗药物的特性：
α粒子放射治疗药物以其高线性能量传递（LET）和短射程而闻名，它们在细胞核中造成的DNA双链断裂几乎不可修复，从而引发细胞凋亡。这种治疗方式所需的放射性剂量相对较低，因为仅需少数α粒子穿过细胞核即可杀死肿瘤细胞。此外，α粒子的短射程意味着对周围健康组织的损伤最小，这对于提高治疗效果和减少副作用至关重要。

图1：α辐射包含了氦-4原子核，可以被一张纸挡住。β辐射（电子）可以被铝板阻挡。γ辐射最后才被吸收，高密度的铅是用来吸收γ辐射的良好材料

图2：α粒子衰变

图3. 部分放射性核素的主要放出的α粒子能量对原子序作图

锕-225的临床潜力：
锕-225（225Ac），以其9.92天的半衰期和在临床研究中显示出的显著疗效而受到重视。其疗效主要得益于衰变过程中释放的四个α粒子。然而，225Ac本身不发射可用于成像的γ射线，因此其在体内的分布和成像需要依赖于其衰变链中的子核放射性核素，如221Fr和213Bi。这些子核放射性核素的探测是在连续的α衰变之后进行的，这一过程可能会因为子核反冲和放射性药物共轭形式的分解而带来一定的不准确性。因此，能够直接且定量地在体内检测锕系元素对于优化临床前放射性药物的开发和临床治疗计划至关重要。

图4：225Ac-DOTATATE

RYZ101（225Ac-DOTATATE）的临床研究：
RYZ101是一种正在研发中的α粒子放射治疗药物，专门针对表达生长抑素受体2（SSTR2+）的实体瘤。全球性的ACTION-1研究是一项1b/3期试验，旨在评估RYZ101与标准治疗在晚期、不可手术的SSTR2+胃-肠-胰腺神经内分泌肿瘤（GEP-NETs）患者中的疗效，这些患者在接受177Lu标记的生长抑素类似物治疗后病情有所进展。该研究的1b期部分，首次开展了剂量测定子研究，旨在评估获取225Ac成像数据以估算RYZ101对关键器官（主要目标）和肿瘤（次要目标）吸收剂量的可行性，该研究成果已于2023年6月在JNM的会议报告中公布，确认了利用225Ac进行成像以及获取剂量测定所需定量信息的可行性。

图5：225Ac-PSMA与177Lu-PSMA放射生物学效应比较

核药剂量测量的重要性：
核药剂量测量的目的是为了估算正常组织和肿瘤的吸收剂量，从而预测辐射的生物效应。尽管α粒子的估计吸收剂量可以乘以相对生物学效应（RBE）值，但还需要考虑放射性核素的微观分布差异对预测毒性与实际观察到的毒性的影响。鉴于目前技术尚无法精确测量人体给药后α粒子放射性药物及其衰变子体的活度，因此在能够准确定量的技术出现之前，可以采用替代方法来评估肿瘤和正常器官的辐射暴露。这些方法可以根据剂量-反应关系、临床有效性及安全性数据来指导剂量选择的优化。

图6：使用SPECT/CT图像对第1周期和第4周期进行剂量测定计算

替代显像剂的开发：
由于225Ac缺乏直接可成像的γ辐射，因此开发替代显像剂如226Ac和134Ce对于评估225Ac的体内分布、优化治疗计划、监测疗效以及确保治疗的安全性和个体化至关重要。这些替代显像剂提供了关键的剂量学信息，有助于研究者和临床医生更深入地理解225Ac的生物分布特性。例如，226Ac（半衰期为29.37小时）非常适合作为与225Ac放射性药物匹配的治疗对，因为它们具有相同的体内放射化学和药代动力学特性。226Ac通过其158和230 keV的γ辐射可以被SPECT成像，并且由于其子代226Th的α衰变，也可以被认为是一种独立的治疗同位素。近日一项发表在《核医学杂志》（Journal of Nuclear Medicine [JNM]）期刊的研究评估了226Ac（半衰期29.37小时）作为一种独立的治疗同位素的可行性，并展示其作为治疗放射性核素的潜力。

结语：
锕-225（225Ac）作为一种具有巨大潜力的α粒子发射核素，在肿瘤靶向放射性核素治疗领域备受关注。尽管面临多重挑战，如核素供应的限制、高效的标记技术与适配螯合剂的筛选、提升治疗的靶向精准性，以及如何减轻对周围正常组织的辐射损伤，但随着剂量学方法、前体设计和放射性药物递送技术的不断创新，α粒子核素治疗有望发展成为高效的治疗手段，显著提高肿瘤治疗的效果和安全性。