第一作者：杨进

通讯作者：刁天宁教授

通讯单位：纽约大学化学系

原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscatal.5c07745

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本文系统研究了ProPhos （一类系链羟基的膦配体）配体骨架中电子效应与立体效应对镍催化Suzuki–Miyaura 偶联（Ni-SMC）性能的影响。通过对20 余种ProPhos衍生物以及对照的单齿、双齿膦配体进行对比，作者明确揭示了：

1）系链羟基（tethered OH）的有利作用具有普适性，而其他系链的亲核取代基效果明显较差。
2）连接磷原子与羟基的柔性三碳链对实现快速反应动力学至关重要。
3）磷中心立体拥挤度的增加会降低反应活性，而诸如对甲基等给电子取代基在极低催化剂负载下可显著提升催化性能；有趣的是，将芳基取代为环己基则会对反应产生不利影响。

最后，优化后的新ProPhos 配体，ProPhos*， 被成功应用于一系列此前具有挑战性的产物合成中，展示了 Ni-SMC 在低催化剂负载条件下的高效性与稳定性。值得注意的是，在百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）工艺实验室中，该方法以仅 1 mol % 镍和 2 mol % ProPhos* 的条件，实现了通往临床 LSD1 抑制剂 BMS-986363（CC-90011） 的关键中间体的放大合成，并获得 86% 的收率。相比之下，先前此中间体的合成需要使用 5 mol % 的镍，且收率较低，或者需要 2.5 mol % 的钯才能实现。

背景介绍

镍（Ni）催化 Suzuki–Miyaura 偶联因成本低、可实现独特反应性，在近年来受到广泛关注，尤其是在各大药企的化学工艺部门。然而，相较于钯（Pd） 体系，Ni-SMC 仍面临挑战，包括：转金属步    骤慢、底物适用性有限、对配体结构高度敏感、工艺放大和催化剂低负载条件下稳定性不足。此前刁天宁教授组的工作发现 一代ProPhos 配体和二代tri-ProPhos中引入可与金属中心近程作用的羟基，可显著改善催化反应性能（即加快决速的转金属步骤），但其作用是否具有普适性、哪些结构因素最关键，仍缺乏系统研究。这些局限性促使作者对 ProPhos 配体进行全面而系统的结构修饰研究，包括：通过改变磷原子上的芳基与烷基取代基来调控电子效应与立体效应，调节连接链的长度及其取代方式，以及探索除羟基之外的其他系链亲核基团。作者同时采用了廉价且空气稳定的预催化剂 NiCl₂·6H₂O，以推动该方法向工艺相关应用方向发展。

研究出发点

1）本研究通过合成一系列ProPhos衍生物，将其与常见单齿、双齿膦配体进行在化学工艺友好的条件下对比，从而揭示ProPhos配体家族的巨大优势。

2）在ProPhos配体家族中优中选优，作者发现一代ProPhos的立体效应已经趋于最优化，只有在电子效应上适当增强才能保证在低催化剂量条件下，整体反应的稳定性。因此，新一代的ProPhos*成为了最优解。

3）为了验证ProPhos* 和ProPhos配体在实际应用中的性能差别，作者将以催化剂用量降低到惊人的0.04 mol%。反应动力学展示出了新配体ProPhos*相比于ProPhos的稳健性。

4）进一步的金属有机实验表明ProPhos*相比于ProPhos更强的配位性（在Ni上）是其在低催化剂用量稳健性的关键（因为杂芳环在Ni上的竞争配位会让催化剂失去活性）。

图文解析

图1: 作者展示了前两代ProPhos配体在机理上的创新，两种机理均利用了羟基对于硼酸亲核试剂的抓取能力。但是，前两代的配体在一些关键药物中间体的合成上仍然展现出一定的局限性。因此，作者决定在原有配体的基础上在膦的取代基，碳链以及所系的亲核基团在化学工艺友好的反应条件下再进行一次系统的筛选与研究。

图1. ProPhos 配体家族的发展及研究其配体衍生物的动机。（A）ProPhos促进转金属步骤的拟议机理；（B）尚存的合成局限性；（C）对 ProPhos 的拟议结构修饰方案。

图2: 作者仅用1 mol%廉价且空气稳定的预催化剂 NiCl₂·6H₂O，并使用三种有挑战性的芳杂环进行Ni-SMC。相较于单齿和双齿配体，ProPhos配体家族中的带有系链羟基（tethered OH）的配体表现出普遍的促进作用。其中，模型反应I被发现是最具有挑战性的，作者猜测是因为所用小位阻吡啶硼酸对于Ni的强配位性杀死了绝大部分催化剂。

图2. ProPhos 配体家族与已有（先例）膦配体的比较

图3：为了进一步筛选出最优的ProPhos系列配体，作者利用化学动力学实验在0.1 mol% Ni的条件下得出了 埋藏体积分数（%V_bur (min)）越大，反应速率越慢的结论。同时，在中间碳链上引入2个甲基（诱发Thorpe–Ingold 效应）也会显著降低反应速率。这暗示了转金属步骤的拟议机理中可能的开环步骤。

图3. ProPhos家族配体比较

图4：作者发现碳链长度为二和三时，0.1 mol% Ni的催化反应都能完成，但是，碳链长度为三时反应速率更快。

图4. ProPhos家族配体中链长的影响

图5：作者进一步将Ni的催化剂量降低到0.04 mol%, 在此条件下，ProPhos*配体（苯环上有对甲基）展现出相较于一代ProPhos更强的稳健性。

图5. 在极低催化剂用量下，使用所选 ProPhos 配体的催化活性比较

图6：作者使用了最优配体ProPhos* 在低催化剂负载（≤1 mol %）下促进杂环底物 Ni-SMC 的应用。通常，(ProPhos*)Ni 在异丙醇（条件 A）中表现出高活性，尤其对杂环硼酸类底物，多数底物在低至 0.05 mol % 催化剂负载下即可高效偶联。然而，对于某些空间位阻较大的底物，可能因转金属步骤缓慢，在醇类溶剂中卤代亲电试剂易发生竞争性脱卤反应。为解决这一问题，作者采用二甲基四氢呋喃和水的双溶剂体系，并使用空气稳定的预催化剂 Ni(PPh₃)₂(Naph)Cl（条件 B），可在室温快速原位生成活性 (ProPhos*)Ni 种。这种均相双相体系可有效抑制脱卤，但通常需较高催化剂负载（1–3 mol %）。总体而言，条件 A 和 B 均表现出良好的化学工艺通用性。

图6. (ProPhos)Ni 催化的杂芳香分子合成

总结与展望

本文系统研究了各类 ProPhos 衍生物的配体效应，遵循在配体上引入系链羟基以促进转金属化的设计原则——通过“抓取”硼酸/硼酸酯或置换镍上的卤素生成具有转金属活性的 “镍−烷氧基“中间体。结果显示，带系链羟基的 ProPhos 配体在底物范围、产率及反应动力学上普遍优于以往的单齿或双齿膦配体。在各类亲核系链中，羟基最为有效，其中磷与羟基之间的碳链为三时展现出了最高反应活性。磷上的取代基也显著影响反应：空间位阻大的芳基（如 o-Tol）或烷基（如 Cy）抑制反应，而给电子基(如 p-Tol) 增强催化剂稳定性。ProPhos* 在低至 0.05 mol % 的催化剂负载下仍表现出优异活性，并相比 ProPhos 提高产率 10−50%。如下表所示，比较ProPhos 与 ProPhos* 时，两者底物范围相似，但 ProPhos* 在低催化剂负载下表现出更优的催化剂稳定性。同时，tri-ProPhos 展现出互补的反应性，尤其在极性溶剂和亲水底物中更为有效。

总体而言，ProPhos 配体家族解决了廉价金属催化中催化剂用量高和官能团耐受性受限的关键问题。本工作提供了一种经济、环保的合成活性药物成分（API）方案，并为大规模药物生产中廉价金属催化的常规应用提供了契机。

课题组介绍

刁天宁教授课题组主页：https://www.diaogroup.org/

原文信息

Yang, J.; Zhao, H.; Schultz, J. E.; Wisniewski, S. R.; Simmons, E. M.; Diao, T., Electronic and Steric Effects of the ProPhos Ligand Family for Nickel-Catalyzed Suzuki–Miyaura Coupling of Heteroaromatics. ACS Catal. 2025, ASAP.

相关文献

Yang, J.; Neary, M. C.; Diao, T., ProPhos: A Ligand for Promoting Nickel-Catalyzed Suzuki-Miyaura Coupling Inspired by Mechanistic Insights into Transmetalation. J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 6360-6368.

Yang, J.; Zhao, H.;  Schultz, J. E.;  Wisniewski, S. R.;  Simmons, E. M.; Diao, T., Process-Ready Nickel-Catalyzed Suzuki–Miyaura Coupling Enabled by tri-ProPhos. ACS Catal. 2025, 15, 19302-19311.