第一作者：Tingting Wang

通讯作者：Tingting Wang & Bo Chawes

通讯单位：COPSAC, Copenhagen Prospective Studies on Asthma in Childhood, Herlev and Gentofte Hospital, University of Copenhagen, Copenhagen, Denmark-COPSAC（儿童哮喘哥本哈根前瞻性研究中心），哥本哈根大学赫勒乌与根措夫特医院，丹麦哥本哈根)

原文链接：Longitudinal metabolome profiling from pregnancy through childhood and risk of neurodevelopmental disorders at age 10 | Nature Communications

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神经发育障碍（NDD）以脑发育受损为特征，影响运动和认知系统。尽早识别NDD的风险因素对于预防至关重要。代谢组学特征分析在早期检测方面具有潜力，但在纵向研究中仍缺乏系统探索。在本研究中，我们基于丹麦 COPSAC2010 队列，对581对母婴在6个时间点采集的3212份样本、共683种代谢物进行了纵向代谢组学描绘，并在长达10年的随访中评估儿童NDD风险。通过交叉验证的稀疏偏最小二乘（sPLS）模型，我们识别了与NDD相关的代谢生物标志物及其模式，其中孕24周的母体代谢谱具有最佳预测性能。18月龄之前的代谢物轨迹与NDD风险相关。喹啉酸在多个时间点均与NDD持续相关，并介导了母体炎症对NDD的影响。本研究为理解纵向代谢组在神经发育中的作用提供了重要见解

背景介绍

神经发育障碍（NDD）以大脑发育受损为特征，会影响运动和认知系统，进而可能损害社交、学习能力及行为，注意力缺陷多动障碍（ADHD）和自闭症谱系障碍（ASD）是最常见类型，约 15%-20% 的儿童受 NDD 影响，ADHD 患病率为 5%-11%，ASD 为 0.70%-3%，其负面影响持续终生，早期识别危险因素对预防至关重要；ADHD 和 ASD 遗传率高（ADHD 高达 88%，ASD 高达 91%），涉及复杂的神经发育、认知和行为过程，代谢物作为细胞过程的中间和终产物，是连接基因组、蛋白质组与临床表型的关键，已有研究发现 NDD 患者在氨基酸、鞘脂、维生素等代谢物上与神经典型发育个体存在差异（如 ADHD 患者的 1 - 磷酸鞘氨醇和 1 - 磷酸二氢鞘氨醇水平升高、ASD 患者的谷胱甘肽和色氨酸水平降低等）；但以往代谢组研究多聚焦动物模型或特定时间点的病例对照数据，缺乏对孕期至儿童期的纵向追踪，且样本量有限、缺乏可靠临床验证，难以揭示代谢变化与 NDD 风险的因果关联，胎儿期是神经发育关键窗口，此阶段的神经发育过程对母体代谢和炎症信号敏感，孕期代谢紊乱已在动物模型中被证实与 NDD 相关，但人类纵向代谢轨迹对 NDD 风险的影响尚未明确，因此开展相关纵向研究十分必要。

研究出发点

1）NDD 的公共卫生意义与现有研究局限：神经发育障碍（NDD）（如 ADHD、ASD）发病率高且影响持久，但以往代谢组研究多聚焦动物模型或横断面数据，缺乏对孕期至儿童期的纵向追踪，且样本量有限、缺乏临床验证，难以揭示代谢变化与 NDD 风险的因果关联。

2）胎儿期与早期代谢的关键作用：胎儿神经发育阶段是大脑生长分化的关键窗口，孕期代谢紊乱已在动物模型中被证实与 NDD 相关，但人类纵向代谢轨迹对 NDD 风险的影响尚未明确。

3）研究假设的提出：基于上述缺口，研究假设“孕期和儿童早期的代谢紊乱可能增加 NDD 发病风险”，因此需要通过纵向研究追踪这两个阶段的代谢变化，明确其与 NDD 风险的关联。

图文解析

图 1. 不同时间点收集的代谢组分析数据概述。a：本研究纳入的所有时间点的所有代谢组数据的主成分分析（PCA）结果。b：每个时间点的纳入人数和所研究代谢物类别。TCA：柠檬酸循环；PCM：部分表征分子；OP：氧化磷酸化；PC：主成分；ADHD：注意力缺陷多动障碍；Any NDD：任何神经发育障碍。源数据见源数据文件。

图 2. 任何 NDD 的稀疏偏最小二乘（sPLS）模型。a-f：不同时间点任何神经发育障碍（NDD）风险的 sPLS 模型重复 10 折交叉验证（CV）的曲线下面积（AUC）。箱线图代表中位交叉验证模型的诊断预测结果。箱体中心代表中位数，箱体边界代表第 25 和第 75 百分位数，须的上下端分别代表最小值和最大值（不超过箱体边界 1.5 倍四分位距）。样本量：孕 24 周 N=581、产后 1 周 N=579、6 月龄 N=520、18 月龄 N=535、6 岁 N=477、10 岁 N=520。g：任何 NDD 的 sPLS 模型的受试者工作特征（ROC）曲线。为每个时间点的 sPLS 模型构建 ROC 曲线，根据 AUC 选择表现最佳的重采样样本。h：与任何 NDD 风险相关的前 50 种代谢物，基于孕 24 周所有样本（N=581）的 10 次重复 10 折交叉验证 sPLS 模型（n=100 次独立模型运行）的最佳载荷集。柱形图表示重复次数的中位数 ± 标准差。源数据见源数据文件。

图 3. 从孕期到儿童 10 岁每个时间点的任何 NDD 和 ADHD 风险评分轨迹。6 月龄至 10 岁的风险评分基于母体孕 24 周代谢组训练的全模型预测。样本量：产后 1 周 N=579、6 月龄 N=520、18 月龄 N=535、6 岁 N=477、10 岁 N=520。由于预测模型基于孕 24 周代谢组构建，孕 24 周代谢组的风险评分采用嵌套五折交叉验证外折的测试集（n=116 样本）预测得分计算。使用平滑的局部加权散点平滑法（loess）曲线描述随时间的趋势。Y 轴代表 NDD 和 ADHD 风险评分的平均差异，计算方式为：平均风险评分（任何 NDD/ADHD = 是）- 平均风险评分（任何 NDD/ADHD = 否）。采用威尔科克森秩和检验计算患有和未患有任何 NDD 和 ADHD 的个体之间的平均风险评分差异，置信水平设定为 95%。双侧 P<0.05 被认为具有统计学意义。ADHD：注意力缺陷多动障碍；Any NDD：任何神经发育障碍。源数据见源数据文件。

图 4. 单一代谢物与 10 岁时 NDD 风险的关联。a）母体孕 24 周血浆代谢物与后代 NDD 的关联（调整后）；b）母体孕 24 周血浆代谢物与后代 ADHD 的关联（调整后）；c）母体孕 24 周血浆代谢物与后代自闭症的关联（调整后）；d）儿童 18 月龄血浆代谢物与 10 岁时 NDD 的关联；e）儿童 18 月龄血浆代谢物与 10 岁时 ADHD 的关联；f）儿童 18 月龄血浆代谢物与 10 岁时自闭症的关联。双侧 P<0.05 被认为具有统计学意义。所有关联均为名义显著，经 FDR 5% 校正后无关联仍显著。展示了每项分析中绝对比值比（OR）最高的 20 种代谢物。g）重点代谢物与神经发育结局的关联。注：孕 24 周 N=581、产后 1 周 N=579、儿童 6 月龄 N=520、18 月龄 N=535、6 岁 N=477、10 岁 N=520。误差线代表调整协变量后的对数（OR）及 95% 置信区间（CI）。孕 24 周调整的协变量包括母体 BMI、母体年龄、孕期吸烟、抗生素使用、先兆子痫、糖尿病和饮酒情况、家庭收入、父母出生时的教育程度、胎龄、儿童性别和出生体重。18 月龄儿童调整的协变量包括性别、父母教育程度、家庭收入和儿童 BMI Z 评分。采用逻辑回归分析，并使用 FDR 进行多重比较校正（a-g）。P 值和 FDR 校正后的 P 值见源数据文件。“*” 表示调整协变量后 p 值 < 0.05 的名义显著性（a-g）。缩写：w24：孕 24 周；w1：产后 1 周；6mth：儿童 6 月龄；18mth：儿童 18 月龄；6yr：儿童 6 岁；10yr：儿童 10 岁；NDD：神经发育障碍；ADHD：注意力缺陷多动障碍；OR：比值比；CI：置信区间。源数据见源数据文件。

图 5. 基于孕期 24 周代谢组数据的 sPLS 模型中与任何 NDD 相关的前 100 种代谢物的桑基图和富集分析。左侧每个节点代表一种代谢物，右侧每个节点代表一个亚通路。所有代谢物均唯一分配到一个通路。节点颜色为任意分配，用于视觉清晰度，不反映统计学意义或效应方向。所有边缘（链接）厚度相同，表示代谢物与其各自通路之间的隶属关系。气泡图展示通路水平的富集统计结果。每个点对应一个通路。X 轴代表每个通路相对于代谢物的富集程度。Y 轴：富集倍数越大的通路越靠下。点大小：编码 P 值等级。单侧检验 P<0.05 被认为具有统计学意义，原始 P 值通过 FDR（错误发现率）程序校正所有测试的亚通路。NDD：神经发育障碍。源数据见源数据文件。

总结与展望

这项纵向研究分析了从孕期到儿童中期的代谢特征，结果表明，生命早期的代谢紊乱可能增加子代发生神经发育障碍（NDD）的风险。我们观察到孕期及出生后至18月龄期间的代谢物轨迹与NDD风险存在潜在关联。此外，我们识别出三种在名义显著性水平下与NDD风险持续相关的特定代谢物，其中喹啉酸在所有观测时间点均表现出一致的名义相关性。喹啉酸可能介导母体风险因素（如炎症蛋白、体重指数（BMI）和饮食）与NDD风险之间的关系。这些发现强调了胎儿期环境在塑造神经发育过程中的重要作用。然而，经FDR校正后未有代谢物达到显著性，且sPLS模型获得的AUC值较为有限，提示除母体代谢之外的其他因素同样参与了NDD风险的形成。未来仍需进一步研究以识别可用于靶向预防和风险识别的分子通路，从而改善神经发育结局，并深入探讨其潜在的生物学机制及作为治疗靶点的可能性。

课题组介绍

哥本哈根儿童哮喘前瞻性研究中心（Copenhagen Prospective Studies on Asthma in Childhood，COPSAC）是一个享有国际声誉的临床与转化研究中心，致力于揭示儿童哮喘及相关慢性炎症性疾病的起源与机制。凭借二十余年的开创性研究，COPSAC 旨在通过识别生命早期的风险因素、疾病内表型以及有效的预防策略来改善儿童健康。COPSAC 总部位于哥本哈根，该中心开展纵向出生队列研究和临床试验，将临床实践与分子层面的研究紧密结合。COPSAC 队列被公认为全球表征最为完善的母婴队列之一，拥有自出生至儿童期的系统化临床和环境暴露数据，并配套进行纵向生物样本采集。其核心研究领域包括肺功能、免疫发育、气道炎症、神经发育、生长发育，以及遗传因素、代谢组、蛋白组、微生物组与环境暴露之间的相互作用。COPSAC 拥有一支由60余名专家组成的跨学科团队，涵盖儿科学、遗传学、免疫学、基因组学、微生物组学、代谢组学，生物信息学等方向。COPSAC 持续产出具有重要影响力的数据驱动型研究成果，为儿童疾病的预防和个体化诊疗提供科学依据。本研究由COPSAC Bo Chawes教授带领的的代谢组学课题组完成，第一作者为本课题组高级研究员Tingting Wang。

原文信息

https://www.nature.com/articles/s41467-025-68115-3