第一作者：谭苗

通讯作者：李杰副教授、黄兰教授

通讯单位：重庆医科大学附属口腔医院

原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202519330

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在过度矫治力作用下，牙齿矫正移动（OTM）常伴随矫正引起的根吸收（OIIRR）。多种细胞类型和通路参与其中，但间充质系细胞的异质性仍不清楚。采用小鼠模型建立了OTM，并通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析了力诱导的转录动力学。间充质系细胞分为五个亚群，包括间充质干细胞、牙骨质细胞、成骨细胞、成纤维细胞，以及一个先前未被识别的群体，具有Sox9和Acan的共同表达。通过RNAscope、复合免疫组化和机械刺激的功能验证，确认了该亚群的定位和活性。scRNA-seq还鉴定了14种其他细胞类型，包括免疫和间充质群体。对巨噬细胞的重新聚类揭示了与骨吸收相关的基因程序。Sox9+Acan+细胞是一个机械敏感的过渡性群体，整合了生物力学应力与骨免疫调控，这一范式与骨骼力学生物学密切相关。这些细胞与Mmp14+巨噬细胞相互作用，激活FGF2–FGFR2–ERK信号通路，进而促进破骨细胞分化和骨吸收。通过GelMA@siRNA水凝胶系统局部递送靶向Sox9的siRNA，体内沉默Sox9表达，抑制破骨细胞活性，减少根吸收，调节牙齿移动。综上所述，这些发现将Sox9+Acan+细胞确定为骨骼生物学中的一个力敏感调控节点，并提出了一种缓解OIIRR的治疗策略。

背景介绍

正畸牙移动（OTM）是由机械力驱动的生物学过程，本质依赖牙周微环境内骨吸收与骨形成的精确协同。既往研究提示，OIIRR 的发生与牙周膜、牙槽骨及吸收区内的炎症介质密切相关，但决定“生理性改建”与“病理性根吸收”分界的关键细胞异质性仍不清楚。近年来，免疫细胞在 OTM 中的作用被广泛关注，例如特定巨噬细胞亚群和 T 细胞通过调控炎症与破骨活性推动牙槽骨重塑。但免疫反应发生于牙周膜和牙槽骨的局部环境中，而间充质谱系细胞兼具机械敏感性与多向分化潜能，是连接力学刺激、骨改建与免疫调控的关键“组织编排者”，其在 OTM/OIIRR 中的亚群组成与状态转换仍相对缺乏系统解析。

研究出发点

1）探讨机械力对间充质系细胞的影响：

本研究的出发点是探讨在正畸牙齿移动（OTM）过程中，尤其是过度矫治力作用下，牙齿根部发生的矫正引起的炎性根吸收（OIIRR）。该研究旨在解析不同细胞类型和通路在这一过程中所起的作用，特别是间充质系细胞的异质性。

2）单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术进行细胞亚群的鉴定：

该研究通过单细胞RNA测序方法对正畸牙齿移动过程中的间充质系细胞进行细致的分析，旨在揭示不同细胞类型互作和机制的参与，尤其是如何通过机械刺激对细胞转录动态进行调控，并解析不同细胞亚群的作用。

3）提出基于Sox9+Acan+细胞的治疗策略：

开发了一种新的治疗策略，通过水凝胶递送特定siRNA来抑制抑制Sox9表达，从而减少破骨细胞活性，减轻根吸收。这一策略为缓解正畸过程中发生的根吸收提供了新的治疗思路。

图文解析

（原图1）重力牙移动模型的建立及牙周组织的scRNA分析

本研究建立了过度矫治力作用下的正畸牙齿移动（OTM）模型，并通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析了牙周组织的细胞反应。结果表明，OTM模型通过Micro-CT和染色验证了根吸收和破骨细胞活性随着时间的增加而加重。单细胞RNA测序鉴定出14种细胞谱系，并发现Sox9⁺Acan⁺细胞在T组中显著增加，这些细胞在机械刺激下表现出过渡性和机械敏感特性，参与骨重塑和免疫调节。功能富集分析进一步表明，Sox9⁺Acan⁺细胞与骨吸收和重塑通路密切相关。

图2. （原图2）Sox9⁺Acan⁺ 细胞在体内正畸力作用下被激活

在体内正畸力作用下，Sox9⁺Acan⁺ 间充质细胞被显著激活，并与巨噬细胞形成紧密的空间关联。

图（原图2）Sox9⁺Acan⁺ 细胞与骨改建密切相关

免疫荧光与多重免疫组化进一步证实Sox9⁺Acan⁺ 细胞主要分布于骨改建活跃区域，并与 CTSK⁺ 吸收相关细胞及 CD206⁺/CD86⁺ 巨噬细胞邻近共存。空间距离定量分析表明，巨噬细胞与 Sox9⁺Acan⁺ 细胞在受力区域显著靠近。体外实验显示，该亚群在受力条件下上调 Sox9 和 Acan 表达，其条件培养基可显著促进破骨细胞形成，提示 Sox9⁺Acan⁺ 细胞通过与巨噬细胞的互作参与正畸相关骨改建与根吸收调控。

图4. GelMA 包载siRNA 局部递送抑制 Sox9⁺Acan⁺ 表型

本研究表明，常规局部注射 Sox9-siRNA 虽可短暂降低 Sox9⁺Acan⁺ 细胞数量，但抑制效果不可持续；相比之下，基于 GelMA 的 siRNA 持续递送体系能够在 7 天内稳定抑制 Sox9⁺Acan⁺ 细胞且无反弹，并显著下调压缩侧吸收相关标志物 CTSK、上调修复相关标志物 OPN。Micro-CT 结果进一步证实，GelMA@siRNA 显著减轻牙根吸收并延缓牙移动，而单独 GelMA 无明显效应，表明其治疗优势来源于 siRNA 的持续释放。总体而言，靶向抑制 Sox9⁺Acan⁺ 细胞是调控正畸骨改建、缓解牙根吸收的有效策略。

总结与展望

本研究阐明了一类由力学刺激诱导的Sox9⁺Acan⁺ 过渡性间充质细胞群体，其在正畸牙移动过程中通过激活 FGF2–FGFR2–ERK 信号通路促进破骨生成。从概念上看，该研究鉴定了一种力学响应性的基质中间细胞类型，能够整合机械刺激与骨免疫调控，拓展了当前对牙周及骨骼力学生物学的认知框架。在临床转化层面，GelMA@siRNA 平台实现了 Sox9 的局部、可控、短暂抑制，为在不影响牙齿移动的前提下抑制病理性破骨细胞过度激活并减轻牙根吸收提供了一种切实可行的策略。

课题组介绍

本研究团队依托于重庆医科大学口腔医学院，长期围绕牙根吸收方向开展研究，重点关注间充质干细胞与免疫细胞互作，相关成果发表于Periodontology 2000、Advanced Science、Journal of Nanobiotechnology 等期刊。

原文信息

M. Tan,M. He,  M. Zong, et al. “ Identification of a Force-Induced Sox9+Acan+ Transitional Subpopulation Linked to FGF2–FGFR2–ERK Signaling in Orthodontic Bone Remodeling.” Advanced Science (2026): e19330. https://doi.org/10.1002/advs.202519330