第一作者：朱文智

通讯作者：霍小红、张万斌  

通讯单位：上海交通大学

论文DOI：10.1021/jacs.4c06788

全文速览

不对称Wacker-Type的双碳官能化反应是不对称催化领域中重要但又极具挑战性的课题。基于双金属协同催化策略，上海交通大学张万斌教授课题组报道了一种Pd/Cu协同催化的不对称Wacker-Type双碳官能化反应，合成了一系列具有优异对映选择性和非对映选择性的2-茚满基结构骨架，展现出优秀的官能团耐受性。通过改变两种手性金属催化剂的构型组合，可以方便地获得产物的四种立体异构体。这是首次通过双金属协同催化策略实现非活化烯烃的立体发散性双官能化反应。

背景介绍

Wacker反应是第一个工业化的金属有机反应，亦是均相催化和配位催化中里程碑式的反应。其能够利用廉价易得的烯烃制备各种醛酮类化合物。在过去几十年中，Wacker反应及Wacker-type反应一直受到学术界和工业界的高度关注。不对称Oxy-/Aza-Wacker-type反应已经得到了相对充分的发展（图1A），然而碳亲核试剂参与的不对称Wacker-type反应仍然发展缓慢（图1B）。协同催化策略是一种能够提高反应活性和立体选择性，同时可以实现多手性中心分子立体发散性合成的高效策略。在过去的十年里，金属/有机催化、双金属协同催化和有机/有机催化领域取得了显著的成就。迄今为止，这一策略主要集中在烯丙基、炔丙基以及联烯基中间体参与的反应中，而对于未活化单烯烃的反应尚未有所报道。

上海交通大学张万斌教授课题组长期致力于双手性金属协同催化体系的开发及其立体发散性合成研究并取得了一系列的成果。2016年，该课题组报道了第一例基于双手性金属Ir/Zn协同催化策略的立体发散性反应（J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 11093），随后又开发了Ir/Cu、Pd/Cu和Ni/Cu等多种双手性金属协同催化体系，并成功应用于含两个手性中心化合物的高效不对称合成（J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 2080; J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 8097; CCS Chem. 2021,4, 1720; J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 12622; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 24941; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202203448; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202210086; Angew. Chem. Int. Ed.2023, 62, e202218146; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202305680; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202313838; CCS Chem. 2024, DOI: 10.31635/ccschem.024.202303749; J. Am. Chem. Soc.2024, 146, 9241; Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202407498）。另一方面，该课题也一直致力于不对称Wacker-type反应的研究（Tetrahedron Lett. 2010, 51, 5124; Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 9141; J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 7587）。近日，上海交通大学张万斌团队结合双金属协同催化策略与不对称Wacker-type反应，报道了一种Pd/Cu协同催化的不对称Wacker-type双碳官能化反应，合成了一系列具有优异对映选择性和非对映选择性的2-茚满基结构骨架，展现出优秀的官能团耐受性。值得注意的是，通过改变两种手性金属催化剂的构型组合，可以方便地获得产物的四种立体异构体（图1C）。

图1 Pd催化的不对称Wacker-type官能化反应研究进展

结果与讨论

在最优反应条件下，一系列含2-茚满基的亚胺酯化合物很容易以高收率合成，且大部分具有优异的立体选择性（高达>20:1 dr和>99% ee，图2和图3）。值得注意的是，链状的醛亚胺酯化合物3bs以及3bt同样可以以高立体选择性获得。

图2 三氟甲磺酸酯的底物适用性

图3 亚胺酯底物适用性

基于双金属协同催化的双手性诱导机制，从相同的底物出发，仅仅通过改变催化剂配体的构型即可获得手性茚满化合物3bc的全部四种立体异构体，且反应具有良好的产率（76%-92%）和良好的非对映选择性和优秀的对映选择性（4:1->20:1 dr和98%->99% ee）（图4）。

图4 立体发散性合成

图5 立体发散起源的计算研究

作者随后对反应过程进行了DFT计算 (图5)。结果表明反应的速率决定步骤为芳基三氟甲磺酸酯与Pd(0)催化剂的氧化加成过程。非对映选择性受TS2-a和TS3-b共同影响，这分别代表了亲核碳钯化和还原消除过程。形成(S,S)-3aa的能垒比形成(S,R)-3aa的能垒低1.9 kcal/mol（TS2-a vs TS3-b），与实验结果定性一致。

图6 推测的机理

基于以上结果，合理的催化循环如下：原位产生的活性0价Pd催化剂与三氟甲磺酸酯发生氧化加成过程生成中间体A，随后与烯烃与三氟甲磺酸根发生配体交换生成烯烃配位的中间体B，由Cu催化剂、亲核试剂前体以及碱共同产生的活性亲核物种D以反式碳钯化过程进攻中间体B得到中间体E，中间体E发生还原消除得到目标产物(S,S)-3aa（图6）。

总结与展望

本文报道了一种Pd/Cu协同催化的非活化烯烃的不对称Wacker-type双碳官能化反应，合成了一系列具有优异对映选择性和非对映选择性的2-茚满基结构骨架。这是双金属催化策略在具有挑战性的非活化单烯烃官能化反应中的首次应用。

文章信息

Pd/Cu-Cocatalyzed Enantio- and Diastereodivergent Wacker-Type Dicarbofunctionalization of Unactivated Alkenes

Wenzhi Zhu, Chongyu Han, Guoqiang Yang, Xiaohong Huo*, and Wanbin Zhang*

J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, DOI: 10.1021/jacs.4c06788.

课题组介绍

张万斌，上海交通大学讲席教授；1997年在日本大阪大学取得博士学位；1997年至2001年在日本大阪大学工学部应用化学系任助理教授；2001年至2003年在日本三菱化学株式会社横滨综合研究所任主任研究员；2003年至今上海交通大学教授/特聘教授/讲席教授；2017年起担任上海市手性药物分子工程重点实验室主任。

张万斌教授长期从事不对称催化和药物及其关键中间体的高效合成方法研究。主持和参加国家重大新药创制专项、国家自然科学基金委重大、重点及面上项目以及上海市科委、教委和经信委重大和重点科研项目等。在催化剂的创制、反应的设计以及工艺的开发等研究领域取得了系统性研究成果。相关研究成果已发表包括Nat. Chem., Nat. Sci., CCS Chem., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed.和Nat. Commun.在内的SCI论文260余篇，获得授权发明专利50余项。已有多项科研成果实现工业化应用或技术转让，实现了薄荷醇、贝达喹啉、布瓦西坦、瑞德西韦和青蒿素等多种重要手性化合物产业化的关键技术突破，其中柠檬醛的高效不对称氢化转化技术已被成功应用于年产1000吨薄荷醇工业化生产；自主设计开发的双环咪唑催化剂在磷手性控制方面（比如核苷前药和农药）表现出独特的性能，成功用于抗病毒药物瑞德西韦的首次不对称催化合成。入选国家“万人计划”教学名师、中国化学会会士，上海领军人才和上海市优秀学术带头人。曾获国家自然科学二等奖、中国产学研合作创新成果奖一等奖、上海市自然科学奖一等奖和上海市产学研合作优秀项目奖特等奖等多项奖励。

张万斌课题组主页：

http://wanbin.sjtu.edu.cn/

张万斌教授介绍：

https://scce.sjtu.edu.cn/teachers/1430.html