第一作者：陈 焕、王 玉、贺章馨

通讯作者：李盛亮教授、李振聲教授

通讯单位：香港城市大学化学系、苏州大学药学院

原文链接：https://doi.org/10.1002/adma.202501919，全文可免费下载阅读。

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光动力治疗（PDT）由于具有高选择、非侵入性、低毒副作用和可忽略的耐药性等优点而被认为一种具有非常大潜力的新兴抗肿瘤治疗技术。研究表明，非氧气依赖性的I型光敏剂（PS）在乏氧肿瘤环境的治疗中明显比氧气依赖性的II型PS有显著的优势。近红外二区（NIR-II, 900-1700 nm）光比可见光（400-700 nm）和近红外一区（NIR-I, 700-900 nm）光具有更佳的组织穿透能力，可使更多光抵达深层部位激活光敏剂产生活性氧。尽管目前已开发出许多由NIR-I光触发的有机光敏剂用于抗肿瘤PDT，但针对NIR-II激活的有机光敏剂研究明显滞后，尤其基于I型机制的光敏剂。到目前为止，在光动力治疗中起到关键作用的光敏剂激发光源最主要集中在白光区和NIR-I区,而能被NIR-II激发的PS很少被报道。目前报道的NIR-II光激活有机光敏剂主要是通过引进重原子如Se和Te策略。开发具有近红外二区激发的I型PS对抗肿瘤临床前和临床应用有着非常重大的应用价值。本文报道了一系列D-π-A-π-D型BODIPY衍生物（命名为CTU1、CTU2、CTU3）光敏剂。评估CTU3 NPs 在NIR-II 光激活下的ROS产生效率，结果表明该光敏剂对肿瘤细胞在低功率下（0.5 W cm^-2）均有显著的消融效果，IC₅₀为30 mg/mL，实现了NIR-II激活PS在低功率下对肿瘤具有消融效果。更为重要的是，活体内外的抗肿瘤光免疫评估结果表明，CTU3 NPs优于FDA批准的具有免疫原性的奥沙利铂（OXP）的效果。

背景介绍

PDT是一种新兴的癌症治疗技术，具有高选择性、非侵入性、低副作用和可忽略的耐药性等优势。在PDT中，PS通过光化学反应将光能转化为细胞毒性活性氧（ROS）发挥着关键作用。近年来，具有良好生物相容性、低毒性和高结构多样性的有机光敏剂引起了广泛的研究和临床关注。迄今为止，大多数光敏剂基于氧依赖的II型PDT机制运作，通过激发态光敏剂与内源性氧分子间的能量转移产生有毒单线态氧（¹O₂）。相比之下，I型光敏剂通过激发态三线态光敏剂与附近多种底物间产生电子转移产生超氧自由基（•O₂⁻）和羟基自由基（•OH）等细胞毒性自由基，使其适用于实体瘤缺氧等乏氧环境。最新研究表明，由于不依赖氧气的特性，I型PDT在乏氧微环境中可作为有效的抗肿瘤策略。然而，传统有机光敏剂（如卟啉和酞菁衍生物）通常表现出不足的I型PDT效率及较差的激发光组织穿透能力，严重限制了其体内和临床应用。因此，亟需开发能被具有优异组织穿透能力的近红外光激活的高效I型光敏剂，以提升体内及临床PDT的治疗效果。

NIR-II光比可见光和NIR-I光具有更佳的组织穿透能力，可使更多光抵达深层部位激活光敏剂产生活性氧。尽管目前已开发出许多由NIR-I光触发的有机光敏剂用于抗肿瘤PDT，但针对NIR-II激活的有机光敏剂研究明显滞后，尤其基于I型机制的光敏剂。。然而迄今为止，尚未见无重原子的NIR-II激活I型有机光敏剂报道。

本文通过从头设计的策略设计并获取了一系列D-π-A-π-D型BODIPY衍生物（命名为CTU1、CTU2、CTU3）有机光敏剂。据作者所知，这是首例无含重原子的NIR-II激活I型有机分子光敏剂。这些分子另一优势在于可通过两步简单且收率较高的合成得到。通过选择具有高扭曲构型的三苯胺（TPA）单元作为电子供体，噻吩单元作为连接体，与BODIPY结构meso位强吸电子基团CF₃共轭形成电子受体来调节供电子能力调控分子相互作用强度和构象扭曲度而实现NIR-I、-II区吸收的有机小分子。在生物相容性两亲聚合物辅助下，三种化合物的水分散纳米颗粒（NPs）呈现显著红移的J聚集体现象。值得注意的是，其中吸收带最短的CTU1 NPs可通过I型和II型途径同时产生•O₂⁻和¹O₂，而吸收带更长的CTU2 NPs（NIR-I激活）和CTU3 NPs（NIR-II激活）仅通过I型活性氧机制高效产生•O₂⁻。实验同时表明CTU3在低功率（0.33 W cm^-2）下具有较强的I型活性氧的产生能力，在低功率下能有效产生ROS的NIR-II激活光敏剂。此外，CTU3 NPs实现了高达88.6%的光热转换效率（PCE）。重要的是，实验发现CTU3 NPs能有效诱导4T1细胞释放损伤相关分子模式（DAMPs），其效率超越FDA批准的铂类免疫原性细胞死亡（ICD）诱导剂奥沙利铂（OXP）。更为重要的是，体外肿瘤细胞消融实验结果表明该光敏剂对肿瘤细胞在低功率下（0.5 W cm^-2）均有显著的消融效果，IC₅₀约为30 mg/mL，实现了NIR-II激活PS在低功率下对肿瘤具有消融效果。进一步研究发现，在4T1荷瘤小鼠模型中，热成像引导的CTU3 NPs不仅能抑制肿瘤生长，还能通过PDT/光热治疗（PTT）联合抗肿瘤光免疫疗法激活免疫应答，并优于FDA批准的具有免疫原性作用的抗肿瘤药物奥沙利铂（OXP）。结合其良好生物相容性，本研究为开发具有高治疗效力的NIR-II激活I型光敏剂提供了原创性设计策略。

研究出发点

1）本研究通过构建一系列D-π-A-π-D型无重原子BODIPY衍生物，得到三个分子态时在NIR-I区域具有强吸光系数的光敏剂。接着探索发现光敏剂在聚集态下通过J-聚集特性能诱导吸收峰红移到NIR-II区并具有较高的吸收系数，成功地获取了在NIR-II区光激活的水分散PS NPs。

2）评估三个光敏剂的ROS产生能力。实验表明CTU3在高（1.0 W cm^-2）、低功率（0.5、0.33 W cm^-2）均具有较强的I型活性氧的产生能力，实现了在低功率下能有效产生ROS的NIR-II激活光敏剂。理论模拟计算结果表明，CTU3 的ΔE_ST值为0.87 eV，低于³O₂ 生成 ¹O₂ 所需要的能级阈值(0.977 eV)。

3）评估CTU3 NPs 在NIR-II 光激活下对肿瘤体内外光免疫治疗效果。结果表明该光敏剂对肿瘤细胞在低功率下（0.5 W cm^-2）均有显著的消融效果，IC₅₀为30 mg/mL，实现了NIR-II激活PS在低功率下对肿瘤具有消融效果。更为重要的是，活体内外的抗肿瘤光免疫评估结果表明，CTU3 NPs的性能优于FDA批准的具有免疫原性的OXP的性能。

图1. NIR-II光激活I型光敏剂的设计及其光免疫治疗机制示意图。

图2. NIR-I、-II区光激发光敏剂的光物理性质及其活性氧产生能力测试。

图3. 光敏剂CTU1、CTU2和CTU3 的理论模拟计算。

图4. CTU3纳米粒在1064 nm激发下细胞水平的抗肿瘤活性测试。

图5. CTU3纳米粒在1064 nm激发下对动物活体抗肿瘤光免疫治疗评估。

总结与展望

本研究通过调控Donor能力，成功设计并构建得到在NIR-II区光激活的无重原子I型光敏剂。测试结果表明，在NIR-II 光激活下，CTU3 NPs 具有高效的I型ROS产生效率，显著提高了其PDT性能。更为重要的是该光敏剂在低功率下能也能产生ROS与具有显著的肿瘤细胞消融效果，展现了从头设计有机光敏剂在NIR-II光激活的良好治疗性能。体内外抗肿瘤光免疫实验表明，CTU3 NPs具有高效的PDT/PTT联合治疗效果，且优于FDA批准的上市药物OXP。本研究不仅证明了从头设计策略在开发NIR-II光激活I型PS的有效性，而且还为设计更为先进的NIR-II光激活I型PS开辟了新的途径，将为光敏剂的临床前和临床应用带来了更大的希望。

课题组介绍

李盛亮教授：苏州大学特聘教授，博士生导师。入选国家级海外高层次人才、江苏特聘教授（重点资助）、姑苏创新青年领军人才等国家及省市项目。研究兴趣主要聚焦于光功能生物医用高分子材料范畴，发展光热磁技术实现精准与高效低毒的重大疾病治疗、生物成像和生物活性调控。近年来发表高水平SCI论文90余篇，其中包括以第一或通讯作者在Adv. Mater., Angew. Chem. In. Ed., ACS Nano等国际权威刊物上发表的论文50余篇，其中ESI高被引论文4篇。申请 PCT 国际专利 4项，获授权中国专利 4 项，参与撰写2本纳米材料领域书籍。同时长期担任Angew. Chem. In. Ed., Adv. Mater., ACS Nano, Adv. Funt. Mater.等30余个国际期刊的独立审稿人。

李振声教授：香港城市大学材料化学讲座教授。研究方向涵盖有机光电材料与器件、材料界面科学及纳米生物医学等领域。在相关领域已发表SCI论文800余篇，总引用次数超过80,000次，H-index为146。出版专著5部，获授权美国专利21项。主持香港研究资助局优配研究金、科技创新署及香港城市大学等资助的科研项目逾50项。现任《Nature Publishing Group – Asian Materials》顾问委员会成员，并担任《Materials Today》《Physica Status Solidi》等多个国际期刊编委。曾任《Materials Today Energy》创刊主编及《Thin Solid Films》副主编。

原文信息

H. Chen, Y. Wang, Z. He, Y. Wan, C. Cao, Z. Lu, Y. Gao, X. Cui, K-W. Lee, J-H. Tan, W. Xu, Y. Yang, X. Li, Y. Wang, J, Hou, S, Li, C.-S. Lee,De Novo Design of Efficient NIR-II-Activated Heavy-Atom-Free Type-I Photosensitizer for Anti-Tumor Photoimmunotherapy. Adv. Mater. 2025, 2501919.