研究背景

肾细胞癌（Renal Cell Carcinoma, RCC）是肾癌最常见的亚型，其全球发病率持续攀升。RCC亦被视为免疫与血管浸润程度最高的恶性肿瘤之一。近年来，以免疫检查点阻断（Immune checkpoint blockade，ICB）为基础的联合治疗方案彻底改变了晚期RCC的治疗格局，晚期RCC的治疗已从单一靶向治疗迈入免疫联合靶向时代。随着免疫疗法不断改写RCC治疗格局，如何克服耐药已成为临床亟待解决的关键问题。肿瘤通过多种免疫逃逸机制躲避识别与清除，导致ICB失效。因此，系统解析与免疫治疗疗效相关的细胞亚群和分子机制，有望为提高ICB治疗疗效提供有效策略。

文章概述

近日，北京大学肿瘤医院泌尿肿瘤内科盛锡楠教授科研团队在Advanced Science杂志上发表题为 MARCO+ Tumor-Associated Macrophages Impede CD8+ T Cell Immunity to Facilitate Immunotherapy Resistance in Renal Cell Carcinoma的研究论文。该研究发现MARCO+肿瘤相关巨噬细胞在肾癌免疫治疗抵抗中发挥重要作用。研究揭示了MARCO+肿瘤相关巨噬细胞通过干扰MHC-I介导的抗原呈递，抑制CD8+T细胞的活化；机制上，MARCO上调SOCS1表达，抑制JAK1激酶活性，进而阻断JAK1-STAT1-NLRC5信号级联，下调MHC-I表达。本研究从肿瘤微环境维度阐明了肾癌免疫治疗耐药的新机制，为开发免疫治疗增敏药物提供了新的理论依据和治疗策略。

研究模式图

研究内容

1、单细胞图谱解析了RCC患者ICB应答相关的肿瘤微环境特征

ICB耐药肿瘤中呈现免疫抑制性生态位，其特征表现为MARCO+肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的选择性富集及CD8+细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）杀伤功能的显著受抑。

图1

2、RCC来源的MARCO+TAM通过抑制CD8+T细胞活化，削弱抗肿瘤免疫应答

体外多细胞共培养结果证实，RCC来源的MARCO+TAM高表达多种免疫抑制分子和免疫抑制特征，通过削弱CD8+T细胞的增殖和效应因子的分泌抑制其肿瘤杀伤效应，而阻断MARCO可解除TAM对CD8+T细胞杀伤功能的抑制。

图2

3、机制探究：JAK1-STAT1-NLRC5轴参与的免疫逃逸机制

通过转录组分析、分子生物学实验，研究团队证实MARCO通过SOCS1介导的JAK1激酶活性抑制，进而阻断JAK1-STAT1及其下游NLRC5-MHC-I通路，下调MHC-I分子表达，削弱TAM的肿瘤识别与抗原呈递能力，揭示RCC微环境中MARCO-SOCS1轴驱动的免疫逃逸机制。

图3

4、靶向治疗的潜力

最后，研究团队在动物模型中证明，靶向阻断MARCO可增强机体免疫应答和PD-1疗效。这提示，MARCO是肾癌免疫治疗耐药患者重启免疫识别的高潜力治疗靶点。

图4

北京大学肿瘤医院盛锡楠教授、吴晓雯助理研究员为本论文的共同通讯作者，陈家圆博士为本论文的第一作者。该研究得到了国家自然科学基金、教育部春晖计划、北京市自然科学基金等项目资助。

论文信息

MARCO+ tumor-associated macrophages impede CD8+ T cell immunity to facilitate immunotherapy resistance in renal cell carcinoma

Jiayuan Chen, Jiazhi Mo, Jinchang Wei, Mengnan Qu, Jie Dai, Yan Kong, Huayan Xu, Juan Li, Xieqiao Yan, Chuanliang Cui, Lu Si, Zhihong Chi, Jun Guo, Xiaowen Wu* and Xinan Sheng*

Advanced Science

DOI: 10.1002/advs.202514600

原文链接

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202514600