苯环——有机化学的“基石”，也是化学家们又爱又恨的“硬骨头”。

自1825年法拉第发现苯以来，芳环以其高度稳定的芳香性和强大的碳-碳键键能，一直是化学领域最难攻克的堡垒之一。传统的脱芳构化策略虽能实现位点选择性官能化，但大多保留环状骨架；而永久性开环，尤其是非酶促途径，极为罕见。

北京大学焦宁教授团队和北京化工大学吴一弦教授团队找到了“驯服”酚类芳环的方法。他们开发了一种操作简便且高效的氮化策略，能在温和条件下（空气氛围，40°C）裂解酚类芳环，将其转化为结构独特的无环含氮产物。

成果于2026年7月14日发表于《自然·化学》。

在芳环上“剪一刀”，再“接上”氮原子

团队受1940年Baudisch发现的独特结构启发，假设邻亚硝基酚是通用酚类芳环开环（ARO）的理想平台。

他们以4-异丙基苯酚为模型底物，发现通过协同使用廉价易得的亚硝酸盐与常规磺酸酯离去基团，可在温和条件下（40°C，空气氛围）以72% 的分离收率获得相应的氰基戊二烯酸酯。

这一策略的核心是级联活化+模块化组装：酚先被亚硝化，发生脱芳构化，再经贝克曼片段化，最后被亲核试剂拦截，完成开环。

更巧妙的是，只需更换亲核试剂，就能实现产物的多样化：

• 用甲醇作亲核试剂 → 氰基戊二烯酸酯
• 用胺作亲核试剂 → 氰基戊二烯酰胺
• 用氢氧化钠/氨水 → 氰基戊二烯酸

一个反应平台，三种产物类型，覆盖了从酯到酰胺到羧酸的全部需求。

Figure 1（芳烃开环策略总览与底物范围）

骨架跃迁：从萘酚一步跳到药物中间体

常规合成中，从萘酚到异喹啉类天然产物骨架需要多步冗长合成。焦宁团队的ARO策略能一步完成这种“碳-氮原子交换”。

例如，6-甲基-2-萘酚经开环和霍夫曼重排，直接转化为ROCK1抑制剂的关键中间体——氨基异喹啉骨架。同样，6-溴-2-萘酚经此序列转化为凝血酶抑制剂的重要中间体。9-菲酚则高效合成了具有抗结核活性的菲啶-6-胺。

更精彩的是发散性骨架跃迁：以2-萘酚为原料，通过选择不同环化条件：

• 氢氧化钠介导 → 五元内酰胺（总收率82%，克级规模，无需柱色谱）
• 多聚磷酸介导 → 七元氮杂环（晶体结构已确定）

一个底物，两种完全不同的含氮杂环——这种“可编程”的骨架跃迁效率惊人。

Figure 2（萘酚原料的骨架跃迁）

模块化组装：药物分子后期修饰

该策略在生物活性分子的后期修饰中展现出卓越的普适性。

Boc-和Bz-保护的L-酪氨酸甲酯/乙酯经高效氮化ARO反应，得到一系列非天然氨基酸衍生物，该策略还成功扩展至含酪氨酸的二肽。酚类药物如托特罗定（膀胱过度活动症药物）和酚妥拉明（血管扩张药）衍生物也成功开环。含5-羟基吲哚结构的药物（如钙拮抗剂美普他酚和抗病毒药物阿比朵尔骨架）也被成功转化。

更令人惊叹的是：含两个不同化学环境酚羟基的雷洛昔芬（骨质疏松药物），在更富电子位点发生了位点选择性开环。

在复杂药物分子中精准“剪开”特定苯环，同时不影响其他官能团——这种精准度是传统方法难以企及的。

Figure 3（合成应用）

工业惊喜：0.1%添加，橡胶抗疲劳性暴增20倍

如果说前面的合成应用是“锦上添花”，那聚合物应用就是“意外之喜”。

团队以4-乙基苯酚和二己胺制备了多克级开环产物——氰基戊二烯酰胺（CA）。CA在己烷中溶解性优异，能与丁二烯进行均相配位共聚合，得到含极性基团的功能化共聚物CA-BR。

关键点在于：CA的极性基团能与钕离子（Nd³⁺） 形成配位交联网络，大幅增强共聚物的拉伸性能。

更令人振奋的是工业应用验证：仅添加相对于总橡胶含量0.1 wt%的CA的硫化胶（CA-BR-V），在模拟高速行驶条件下的动态疲劳测试中，抗疲劳性能提升了20倍以上。

传统硫化胶在26万次循环后完全破坏，而CA-BR-V在520万次循环后仍保持结构完整性。这种性能已非常接近轮胎侧壁应用的严苛要求。

Figure 4（聚合物应用与机理）

激流三部曲研究意义

第一，攻克了芳环开环这个“百年难题”。

自法拉第发现苯以来，选择性裂解芳环碳-碳键一直是化学界的圣杯之一。焦宁团队用亚硝酸盐+磺酸酯这套温和试剂组合，在40°C空气条件下完成开环。把过去需要苛刻条件的转化，变成了标准实验室操作。

第二，用“模块化组装”思路重构了酚类化学。

以前酚是“终点”——用它做药、做材料。现在酚成了“可编程的起点”——可以模块化地把它变成酯、酰胺、酸、五元环、六元环、七元环。用廉价易得的亚硝酸盐和一个磺酸酯，打开了整个酚类原料的“化学空间”。

第三，跨越了“小分子合成”与“高性能材料”的鸿沟。

ARO产物不仅是药物中间体，还能以0.1%的微量添加，让橡胶抗疲劳性提升20倍。在精细化工和高分子材料之间架起了一座新桥。

论文信息：Programmable arene ring opening unlocks the diversification of phenols，Nature Chemistry，2026，DOI: 10.1038/s41557-026-02204-8

总结：

亚硝酸盐+磺酸酯温和开环酚类芳环→级联活化+模块化亲核组装→三种产物类型+五至七元杂环骨架跃迁→0.1%添加让橡胶抗疲劳性提升20倍。