吡啶、喹啉等含氮杂环是药物分子的“常客”——超过60%的上市药物含有此类结构。将这些稳定的杂环转化为吡啶酮或氨基吡啶，往往能显著改变分子的氢键、极性和生物活性。

然而，看似最简单的两种原料——水和氨——却恰恰是C-H官能化中最难用的偶联伙伴。氨会牢牢配位过渡金属、干扰催化循环；水和氢氧根则给C-O键形成带来困难。对于复杂药物分子的后期修饰，目前仍缺少能直接完成羟基化和氨基化的通用方法。

美国科罗拉多州立大学Andrew McNally教授、Robert S. Paton教授团队跳出了传统过渡金属催化框架，发现简单的三芳基膦即可介导氮杂芳烃与水或氨直接发生C-H偶联。成果于2026年8月11日发表于《自然》。

用膦试剂的“邻位官能团”把水和氨“送”进反应中心

团队设计带有邻位醛基、缩醛或亚胺结构的膦试剂。其精妙之处在于：

• 羟基化：吡啶与膦试剂形成膦鎓盐后，邻位醛基发生水合，同时与磷中心形成分子内P-O相互作用，构建环状P(V)中间体。邻位醛基像一个“小机械臂”，把水分子捕获并送到磷中心附近，大幅降低醛基水合的能垒。
• 氨基化：用亚胺修饰的膦试剂P3，同样通过膦鎓盐中间体，以NH₄OAc为氨源，完成C-H到C-NH₂的转化。

Figure 1

性能：兼容复杂药物分子，¹⁸O/¹⁵N标记验证

羟基化（P2试剂）：

• 普通吡啶、2,2'-联吡啶、三联吡啶、含卤素/氰基/甲氧基/三氟甲基取代基的底物均适用
• 拓展至喹啉、萘啶、呋喃并吡啶及部分二嗪
• 复杂分子后期修饰：贝他斯汀类似物→97%收率，氯苯那敏、vismodegib、吡丙醚、辛可宁、吡格列酮、依托考昔等药物/农药分子均成功转化
• ¹⁸O标记：以H₂¹⁸O为水源对氯雷他定进行后期官能化，¹⁸O掺入>96%

氨基化（P3试剂）：

• 底物范围与羟基化相似，产率通常相当或稍低
• ¹⁵N标记：以¹⁵NH₄OAc为氨源，¹⁵N掺入>99%

Figure 3

研究意义

第一，为主族元素化学提供了新范式。 通过精心设计膦试剂上的邻近官能团，把原本难以参与偶联的水和氨主动送入P(V)反应中心。这明显区别于传统过渡金属的配位导向策略，说明主族元素仍可能为C-H官能化提供完全不同的反应空间。

第二，为药物分子的快速衍生化提供了“最后一步”工具。 传统策略需要提前合成吡啶酮或氨基吡啶，再带着高极性基团经历后续多步反应。现在可以先搭好分子骨架，最后一步直接引入OH或NH₂——这对药物构效关系研究至关重要。

第三，为稳定同位素标记提供了便捷路径。 >96%的¹⁸O掺入和>99%的¹⁵N掺入，为药物代谢研究、示踪剂制备和分析标准品合成提供了快速工具。

论文信息：Phosphine-mediated azine C–H couplings with water and ammonia，Nature，2026，DOI: 10.1038/s41586-026-10989-y

总结：

设计邻位醛基/亚胺膦试剂→邻位官能团像“小机械臂”把H₂O/NH₃送入P(V)中心→通过环状中间体完成C-O/C-N键形成→兼容复杂药物分子后期修饰→¹⁸O/>99% ¹⁵N标记。