第一作者：胡赛，潘钰明

通讯作者：倪冬顺，邓力

通讯单位：西湖大学

论文DOI：10.1038/s41467-024-50434-6

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本文报道了一种从烯醇硅醚出发快速、简便合成多取代双环[2.1.1]己烷的方法。该反应条件温和，官能团耐受性广泛，操作简便，原料易得等特点，且适用于具有羰基官能团的天然产物和药物分子的后期修饰，具有十分广泛的应用前景。

背景介绍

由于富含sp3杂化碳结构的化合物具有相对刚性的构象和一定的代谢稳定性，往往能够提高化合物的药代动力学和理化性质。因此，探索三维饱和碳环化合物的合成新策略，一直以来备受药物化学家和合成化学家的关注。目前已鉴定出多种三维饱和碳环作为平面芳香环的生物电子等排体，例如双环[1.1.1]戊烷（BCPs）、双环[2.1.1]己烷（BCHs）、和双环[3.1.1]庚烷（BCHeps）。其中，双环[2.1.1]己烷（BCHs）因其丰富的取代基类型和固定的几何构象，可以作为邻位或间位取代苯环的生物电子等排体。为了进一步丰富BCHs的结构，双环[1.1.0]丁烷(BCBs)参与的环加成反应现已成为合成双环[2.1.1]己烷（BCHs）的重要方法。根据已发表的文献报道目前的反应模式可以分为两类：（1）自由基历程；（2）双电子历程。自由基过程大多数报道使用光敏化底物或者缺电子烯烃作为底物，通过光促进的能量转移或者单电子转移策略可以成功实现烯烃和双环[1.1.0]丁烷的环化反应(图1b1)。另一方面，在路易斯酸催化下，BCB可以经历中间σ碳碳键的断裂得到带有烯醇负离子的两亲离子或烯醇硅醚，可以作为亲核试剂与各种亲电试剂（亚胺、醛、烯酮）反应。另外，通过路易斯酸催化，BCB可以作为亲电试剂与亲核试剂（吲哚、烯醇负离子）发生反应，从而构成双环[2.1.1]己烷化合物(图1b2)。

图1双环[2.1.1]己烷的重要性以及双环[1.1.0]丁烷与烯烃形式环加成的合成策略

西湖大学邓力教授课题组2023年报道了一种新型Lewis酸介导的双环[1.1.0]丁烷与吲哚的形式环加成反应形成双环[2.1.1]己烷骨架（Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202308606），首次开发了路易斯酸通过对BCB作为亲电试剂的活化以催化其与亲核试剂的环加成反应，合成一系列复杂多环吲哚啉结构化合物，为吲哚啉类化合物及天然产物的合成提供了新的思路。在此基础上，作者期望将这种策略发展成为更为普适高效的催化反应，适用于更多亲核试剂以构建多取代、不同结构的双环化合物，为药物创新提供重要的物质基础。近期，作者报道了一种从烯醇硅醚出发快速、简便合成多取代双环[2.1.1]己烷的方法。该反应条件温和，官能团耐受性广泛，操作简便，原料易得等特点，且适用于具有羰基官能团的天然产物和药物分子的后期修饰，具有十分广泛的应用前景。相关工作发表于Nature Communications上。

图2.底物范围

烯醇硅醚作为一种商业可得，且从自然界广泛存在的羰基官能团一步简单转化即可大量获取的化合物，被用于各种环加成和亲核加成反应中。尽管烯醇硅醚在各种反应中表现出较强的亲核性，例如Mukaiyama-Aldol反应和Michael加成，但它们对BCB的亲核性以及具有挑战性的环加成仍未得到探索。

研究出发点

经过条件优化，Yb(OTf)3作为路易斯酸催化剂，DCM作为溶剂的条件下，能以93%的反应收率得到期望的环加成产物。对底物进行筛选时发现，反应具有非常广泛的底物普适性（图2）。偕二取代的烯醇硅醚，无论是芳基取代还是烷基取代的烯醇硅醚，均能以良好的收率得到期望的环加成产物。产物结构由核磁和单晶结构确定。环状的三取代烯醇硅醚也能以中等偏上的收率得到复杂环状BCH化合物。对于非环状的三取代烯醇硅醚，由于取代基的不同，存在非对映选择性的控制，可由Felkin-Anh模型解释非对映选择性的差异。我们发现对于四取代烯醇硅醚也能以尚可的收率得到连续三季碳中心产物。芳基和烷基BCB均能顺利反应。

图3.共轭二烯醇硅醚底物范围

有意思的是，共轭二烯醇硅醚能够以大于20:1的区域选择性得到（4+3）环加成产物双环[4.1.1]辛烷（图3），从而实现结构多样的双环骨架的发散式合成。重要的是，由于烯醇硅醚的通用性，该方法可以应用于天然产物的后期修饰（图4）。

图4.天然产物后期修饰

根据这些实验结果以及13C动力学同位素实验，作者提出了一种可能的机制（图5）。该反应经历了一个分步的途径，从烯醇硅醚与路易斯酸活化的BCB的亲核加成开始，形成两性离子中间体Int 5。之后通过分子内aldol反应形成环化产物3。否则，在原位生成Int 5后，可能会发生硅基迁移，从而导致副产物4的生成。此外，当BCB与共轭二烯醇硅醚反应生成Int 5'时，反应可以通过1,4-加成进行，得到双环[4.1.1]辛烷5.

图5反应机理

总结与展望

综上所述，邓力课题组开发了一种路易斯酸催化的烯醇硅醚和BCB的形式（2+3）环加成反应。该反应表现出高效率、条件温和、操作简单和广泛的底物范围，并且烯醇硅醚很容易从酮前体中获得。值得注意的是，酮是有机分子（包括天然产物）中最广泛存在的官能团之一。此外，当底物变为共轭二烯醇硅醚时，这种形式的（2+3）环加成可以进一步扩展到（4+3）环加成产物。这一发现使得发散式合成不同结构有趣的多环框架成为可能，并突出了烯醇硅醚在多环合成中的巨大潜力。

课题组介绍

邓力，西湖大学徐益明讲席教授、理学院执行院长、副校长。自1998年以来致力于不对称弱键有机催化反应及机理研究，通过发展新型高效有机催化剂，建立广谱性的有机催化范式，开发新反应以发展化学合成新策略。目前，课题组在有机合成化学、不对称催化反应等方向拟招聘博士后3人，科研助理2人。诚挚欢迎对有机化学有浓厚兴趣的青年人才加入。

课题组邮箱：deng_lab@westlake.edu.cn

课题组网站：https://denglab.westlake.edu.cn/。

原文链接：Facile access to bicyclo[2.1.1]hexanes by Lewis acid-catalyzed formal cycloaddition between silyl enol ethers and bicyclo[1.1.0]butanes | Nature Communications