第一作者：管静

通讯作者：陈建中、张万斌

通讯单位：上海交通大学

论文DOI：10.1002/anie.202416313

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 近日，上海交通大学张万斌教授团队基于催化剂与底物之间多重色散相互作用 (Multiple attractive dispersion interactions, MADI) 的协同促进策略，成功实现了丰产金属铜催化非对称邻溴取代二芳基酮的不对称氢化反应。这是铜催化剂首次实现了对于反应活性低、对映选择性控制难的二芳基酮底物的不对称氢化研究。

背景介绍

 手性二芳基醇骨架是许多药物和天然活性化合物合成中的重要结构单元（Figure 1a）。如，(S)-新苯海拉明、(R)-氯哌斯汀和(S)-抗倒胺等。因此，开发高效简洁的不对称合成手性二芳基醇的方法引起了化学研究者的极大兴趣。目前，不对称合成手性二芳基醇的策略大致分为三种方法：1) 酶催化的二芳基酮不对称还原；2) 亲核试剂对芳香醛的亲核加成；3) 过渡金属催化剂对二芳基酮进行不对称还原。由于Cu(I)-H催化氢化活性较低，因此铜催化的不对称氢化反应研究相对滞后。到目前为止，只报道了少数底物的铜催化不对称氢化反应（Figure 1b）。通常，在二芳基酮的邻位引入卤素基团既可以增强手性催化剂的识别能力也可以方便的脱除和衍生。最近，作者发现了CH···HC多重吸引色散相互作用（MADI）的协同催化效应，可以显著地提高不对称氢化的反应性和立体选择性。作者设想这一策略也可以应用于铜催化的具有挑战性的不对称二芳基酮不对称氢化（Figure 1c）。

Figure 1. a) Representative active molecules bearing chiral benzhydrol skeletons; b) Copper-catalyzed asymmetric hydrogenation of ketones; c) Cu-catalyzed asymmetric hydrogenation of unsymmetrical benzophenones.

 上海交通大学化学化工学院张万斌教授团队长期致力于过渡金属催化的不对称氢化研究，并发现了催化剂与底物之间 CH···HC 弱吸引相互作用的协同催化效应，该作用也被称为多重色散相互作用(MADI)。利用该策略成功开发出系列不对称氢化反应 (稀有金属：Pd: Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 11632;Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 8444; Nature Commun.2018,9, 5000; iScience2020, 23, 100960; Rh: Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 11505; Ru: J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, doi/10.1021/jacs.4c09794;丰产金属：Ni: Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 7329; Angew. Chem. Int. Ed.2020, 59, 5371; Nat. Commun.2020,11, 5935; Nat. Chem. 2022, 14, 920;Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202214990；Co: Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 15767; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 59, 16989; Cu:Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202306380)。近日，利用该策略，他们成功开发了一例基于MADI效应的铜催化不对称氢化非对称邻溴取代二芳基酮反应，得到了一系列易于衍生的手性二芳基醇产物，并取得了优异的反应结果。

结果与讨论

 最初为了确定一个合适的邻位取代卤素基团，作者计算了Fukui函数（f+）作为评估各种邻位取代二芳基酮（o-F、Cl、Br和I，见Figure 2）中羰基碳原子亲电性的指标。结果显示，邻位溴（o-Br）取代的二芳基酮具有最高的Fukui函数值（0.1206），因此，邻位溴（o-Br）取代基被选作二芳基酮底物中的对映导向官能团。

Figure 2. Fukui function(f+) of ortho-halobenzophenones.

 接下来，作者对于包括配体、铜盐、碱、溶剂、反应温度、H2压力、催化剂负载量和金属与配体的比例进行考察。最终，确定了最佳反应条件为在70 atm H2，80 °C的条件下，使用3.0 mol% 铜催化剂（1/2 M/L），实现了大于95%的转化率和93%的对映选择性（Table 1）。

Table 1. Optimization of reaction conditions.[a]

[a] Conditions: 1a (0.1 mmol), [Cu(NO3)(PPh3)2]/ligand (2.0 mol%), tBuONa (10 mol%), H2 (50 atm), iPrOH (2.0 mL), 70 °C, 24 h. [b] Conversions were calculated from 1H NMR spectra. [c] The ee values were determined by HPLC using chiral columns. [d] PPh3 (12 mol%). [e] [Cu(NO3)(PPh3)2] (3.0 mol%), (R)-DTBM-GarPhos (6.0 mol%), tBuONa (15 mol%), tBuOH (2.0 mL), H2(70 atm), 80 °C.

 为了进一步验证氢化反应与邻位取代基团之间的关系，作者使用底物1b、1ba-1bc进行了动力学实验（Figure 3a）。实验结果表明它们的转化总体趋势与Fukui函数预测的值相吻合（Scheme 2），这表明底物中羰基碳的亲电性的增加在提高反应性方面起着重要作用。此外，还确定了相应产物的对映选择性（Figure 3b，邻位F、Cl、Br和I取代的产物：分别为47%、78%、91%和92% ee），产物的对映选择性与邻位取代基团的大小呈正相关。

Figure 3. a) Kinetic experiments of substrates with ortho-substituted halogen groups. b) Relationship of ee values of the products and ortho-substituted groups.

 为了验证底物的适用性，对一系列非对称邻位溴取代的二芳基酮进行了相应的催化氢化反应。所有产物均以优异的对映选择性（91-95% ee）和高达99%的产率获得（Scheme 1）。

Scheme 1.Substratescope of o-Br substituted benzophenones 1.

 为了进一步检验铜催化不对称氢化体系的实用性，进行系列转化以及合成了(S)-Neobenodine的关键中间体和商业化药物(R)-Cloperastine（Scheme 2）。

Scheme 2.Gram-scale preparation and further transformations of chiral benzhydrols.

 为了探索氢化反应的机理，作者进行了氘标记实验。结果表明，手性碳上的氢原子来源于H2。随后，通过31P NMR研究了配位实验（Figure 4a, b），在2/1、1/1和1/2 M/L的比例下观察到相同的新信号峰（Figure 4ii-v）。HRMS实验结果分析显示，可能只存在Complex-1和Complex-2络合物。非线性效应实验呈现出完全线性结果。这些实验结果表明，活性催化剂物种是一个金属/配体为1:1的络合物。

Figure 4.Coordination experiments of [Cu(NO3)(PPh3)2]with (R)-DTBM-GarPhos in tBuOD.

 接下来，进一步探究反应中立体选择性的起源机制，进行了密度泛函理论（DFT）计算（Figure-5）。Cu(I)-H通过过渡态TS(S)（12.99 kcal/mol）和TS(R)（15.48 kcal/mol）发生迁移插入，分别生成中间体IM-3a和IM-3b。这一步是决定立体化学的步骤。ΔΔG‡（2.49 kcal/mol）对应于有利的S构型，ee为94%，与实验数据（93% ee，Table 1，entry 11）相匹配。

Figure5.Proposed stereochemical model for the Cu-catalyzed asymmetric hydrogenation of 1a.

 作者利用IGMH对TS(R)和TS(S)中底物与Cu-H之间的弱相互作用进行了可视化分析，如Figure 6a所示，在TS(S)和TS(R)中存在许多相互作用，特别是CH···HC相互作用（Figure 6b）。利用EDA定量分析了TS(R)和TS(S)中底物与Cu-H之间的弱相互作用和变形能，配体的叔丁基基团通过与底物的CH···HC吸引色散相互作用稳定了过渡态（在TS(S)和TS(R)中分别为-52.37和-53.29 kcal/mol）。但是ΔEdisp仅为0.92 kcal/mol，表明色散相互作用对立体选择性影响较小。如Figure 6c所示，Eind和Eex（ΔEind = 3.73 kcal/mol，ΔEex= 5.65 kcal/mol）主导了TS(S)和TS(R)之间的能量差异，表明空间位阻和诱导相互作用对对映选择性贡献最大。在所有能量项的共同作用下导致TS(S)的Etotal低于TS(R)，与实验结果相匹配。此外，作者还使用(R)-GarPhos为配体进行了相应TS(S)'计算。如Figure 7所示， TS(S)的总能量显著低于TS(S)'（31.13 vs 51.01 kcal/mol），计算结果与实验结果一致（Table 1，entry 6和9）。

Figure 6. Independent gradient model based on Hirshfeld partition (IGMH), CH…HC  attractive interactions, and energy decomposition analysis (EDA).

Figure 7.Energy decomposition analysis (EDA) of TS(S) and TS(S)'.

总结与展望

 本文是丰产金属铜第一次实现对邻位溴取代二芳基酮的不对称氢化反应，取得了优异的反应结果（高达99%收率，高达95%对映选择性）。合成了包括(S)-Neobenodine的关键中间体和商业化药物(R)-Cloperastine，展现出铜催化体系的实用性。机理实验揭示了不对称氢化的过程和催化剂的配位模式。DFT计算以及IGMH和EDA分析表明，催化剂和底物之间的CH···HC多重色散相互作用起着关键作用，降低了反应能量，提高了催化剂活性。

文章信息

Copper-Catalyzed Asymmetric Hydrogenation of Unsymmetricalortho-Br Substituted Benzophenones

Jing Guan, Yicong Luo, Qiyuan Wang, Jianzhong Chen*, and Wanbin Zhang*

Angew. Chem. Int. Ed. 2024, e202416313

DOI: 10.1002/anie.202416313.

课题组介绍

 张万斌教授团队自2003年成立以来，长期致力于手性催化剂的设计合成、高效不对称催化反应的开发及其在重要手性化合物高效合成中的应用等研究，在相关领域发表SCI论文360余篇，包括Science、Nat. Chem.、Nat. Sci.、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Nat. Commun.、CCS. Chem.等。获授权发明专利50余项，参与撰写四本（章节）英文书籍。主持和参加国家自然科学基金重大、重点和重点国际合作项目、国家“重大新药创制”科技重大专项、上海市科委、经信委、教委重大和重点科技攻关项目。已有多项科研成果实现工业化应用或技术转让，实现了薄荷醇、贝达喹啉、布瓦西坦、瑞德西韦和青蒿素等多种重要手性化合物产业化的关键技术突破，其中柠檬醛的高效不对称氢化转化技术已被成功应用于年产1000吨薄荷醇工业化生产；自主设计开发的双环咪唑催化剂在磷手性控制方面（比如核苷前药和农药）表现出独特的性能，成功用于抗病毒药物瑞德西韦的首次不对称催化合成。入选国家“万人计划”教学名师、中国化学会会士，上海领军人才和上海市优秀学术带头人。团队相关成果获2019年度“上海市产学研合作优秀项目奖”特等奖和2020年度上海市自然科学奖一等奖等。

张万斌课题组主页：http://wanbin.sjtu.edu.cn/

张万斌教授介绍：

https://scce.sjtu.edu.cn/teachers/1430.html